2.3.2. LA MÉDECINE PRÉDICTIVE

Depuis une dizaine d'années l'accélération de la connaissance des gènes impliqués dans les maladies héréditaires a permis la mise au point de nombreux tests génétiques. L'apparition de la technologie des biopuces va amplifier ce phénomène en favorisant la diffusion massive de tests bientôt peu coûteux et d'utilisation facile.

Les tests génétiques ont pour caractéristique de réaliser, notamment chez des sujets à risque, un diagnostic avant toute apparition de symptôme : on parle de tests prédictifs puisqu'ils permettent de prédire une maladie potentielle.

Leur multiplication risque de poser de sérieux problèmes et devra nécessairement s'accompagner de précautions, à prendre dans trois domaines principaux.

2.3.2.1. Précautions pour l'analyse des résultats

Les réponses fournies par les tests génétiques ne peuvent, compte tenu notamment de la complexité des gènes, de leur interaction et de l'influence sur eux de l'environnement, être catégoriques.

  Certaines mutations génétiques décelées par des tests ont des conséquences médicales très claires. Ainsi, la polypose adénomateuse familiale, responsable de 1 % des cancers colorectaux, est systématiquement corrélée à une altération du gène APC, gène suppresseur des tumeurs, situé sur le bras long du chromosome 5. Cette mutation provoque toujours la formation de polypes intestinaux, l'évolution de l'un de ces polypes au moins vers le cancer étant inéluctable.

  En revanche, de nombreux autres diagnostics sont moins clairs. En effet, les techniques de détection de mutation sont fiables en elles-mêmes si elles sont pratiquées correctement. Mais, souvent, elles ne permettent pas d'examiner la totalité du gène : certaines mutations peuvent alors échapper à l'investigation. Dans le cas des formes héréditaires de prédisposition au cancer du sein (5 à 8 % des cancers), les deux gènes impliqués (BRCA 1 sur le chromosome 17 et BRCA 2 sur le chromosome 13) sont très longs, et ne peuvent être, en l'état actuel de la science, totalement explorés. De plus l'analyse ne porte que sur la région codante de cette portion d'ADN et non sur les régions régulatrices du gène, dont les lésions éventuelles ne peuvent être détectées.

Le résultat d'un test portant sur les gènes BRCA 1 et BRCA 2 peut donc être :

- soit négatif : aucune mutation n'est décelée mais elles ne sont pas toutes décelables...

- soit positif : une mutation est décelée mais elle ne signe qu'une prédisposition à la maladie, celle-ci pouvant ne jamais apparaître...

De nombreux autres tests ne permettent de diagnostiquer qu'une prédisposition à la maladie : c'est le cas, par exemple, du syndrome de Huntington ou du syndrome de Lynch (HNPCC : hereditary non polyposis colon cancer) qui concerne 2 à 5 % des cancers colorectaux et que les mutations des gènes MSH 2, MSH 6, MLH 1, PMS 1 ou PMS 2 peuvent éventuellement provoquer.

Enfin, il faut toujours garder à l'esprit que les gènes interagissent avec l'environnement, qui peut faire s'exprimer ou non les prédispositions génétiques. On sait notamment combien le mode de vie compte dans des maladies telles que le cancer.

2.3.2.2. Évaluation de l'utilité thérapeutique des tests

 L'utilité thérapeutique du diagnostic est avérée lorsqu'existe un traitement médical ou chirurgical.

Cet intérêt apparaît clairement pour certaines maladies monogéniques pouvant bénéficier d'un traitement médical simple (l'hémochromatose familiale ou la fièvre méditerranéenne familiale).

Dans d'autres cas une solution chirurgicale est envisageable : pour la polypose adénomateuse familiale dont l'évolution cancéreuse est, ainsi qu'on l'a vu, inéluctable, une colectomie totale est préconisée avec un bon pronostic vital.

De même, le syndrome de néoplasie endocrinienne multiple, détecté grâce à une mutations du gène RET sur le chromosome 10 et qui se traduit par des cancers de la thyroïde et des parathyroïdes, peut être évité par un acte chirurgical préventif.

  La recherche de mutations génétiques a également un intérêt incontestable dans le domaine de la prévention :

- elle évite certains dépistages astreignants et pénibles : les enfants des familles à risque chez qui aucune mutation du gène APC n'a été détectée ne sont pas soumis à des coloscopies répétées ;

- elle permet de mettre en place, chez les individus dont les mutations génétiques signent la prédisposition à une maladie, des examens préventifs fréquents qui permettent de déceler une tumeur dès le début du processus de cancérisation et d'accroître ainsi considérablement l'efficacité d'un acte chirurgical. On peut citer le cas du cancer du sein ou de la prostate.

Toutefois, en dehors des cas précités de polypose adénomateuse familiale ou de néoplasie endocrinienne, il faut se garder de tout acte chirurgical préventif non justifié par la découverte réelle d'une tumeur à l'occasion d'un examen de dépistage : aux États-Unis, un test commercial de détection des mutations du gène BRCA 1, réalisé sur simple prise de sang, est proposé par Affymetrix.

Nombreuses sont les femmes américaines qui ont passé ce test, mais, hormis la connaissance de leur risque important de contracter ce cancer, il n'est pas possible de prévoir, si elles le développeront (et quand), s'il affectera le sein ou l'ovaire, sa gravité et sa curabilité, etc.

Ceci entraîne chez les familles considérées à risque des comportements psychologiques de détresse, de confusion et même une exérèse des ovaires et une mastectomie double, pratiquées " à titre préventif " chez des femmes en bonne santé, qui n'auraient peut-être jamais, malgré la présence du gène, développé de cancer.

  En revanche, dans bien d'autres cas, les tests génétiques n'ont qu'une fonction d'information, car aucune solution, préventive ou curative, médicale ou chirurgicale n'existe. Leur rôle est alors de lever le doute ou d'informer sur les risques de transmission du handicap aux enfants.

C'est le cas de certains cancers : le syndrome de Li et Fraumeni, par exemple, lié à une mutation rare du gène P 53 et qui induit un risque élevé de développement de plusieurs tumeurs de localisation variées.

C'est également le cas de quelques handicaps monogéniques rares (certaines surdités ou cécités) et de maladies monogéniques relativement fréquentes : myopathies, chorée de Huntington^92(*) ; dans le cas de cette dernière, les tests prédictifs montrent toutes leurs limites : lorsqu'une personne est porteuse de la mutation génétique de la chorée de Huntington, elle n'a aucune certitude de développer la maladie mais elle a celle, en revanche, de ne pouvoir disposer d'aucun traitement si la pathologie apparaît... Dans de tels cas, un test génétique peut avoir des conséquences psychologiques, personnelles ou familiales catastrophiques.

Il est indispensable de veiller à ce que ces tests ne soient pas disponibles dans n'importe quelles conditions sur le marché et d'organiser une prise en charge médicale et psychologique.

La Fédération mondiale de neurologie et l'Association Internationale Huntington ont émis des recommandations précises : le test ne peut être réalisé que chez un adulte à haut risque (frère, soeur, enfant d'un malade et éventuellement petit-enfant, neveu ou nièce). La demande doit être faite en toute liberté et en-dehors de toute pression. La personne à risque doit avoir reçu toutes les informations nécessaires et, avant de prendre la décision définitive de passer le test, consulter des neurologues, généticiens et psychologues. En cas de résultat défavorable un suivi médico-psychologique peut être mis en place si la personne le souhaite.

2.3.2.3. Préserver le droit de ne pas savoir et celui de ne pas faire connaître

" Le droit à " l'intimité génétique " -la genetic privacy- va être l'une des plus grosses revendications du prochain siècle ; dans l'agenda politique et social de la plupart des pays, elle occupera la place qui fut celle de la question des droits de l'homme et des droits civiques au siècle dernier. À mesure que le nombre de victimes de diverses formes de discrimination génétique augmentera, les gens vont s'organiser afin que cette information génétique soit sous leur propre contrôle, et non exploitée par n'importe quelle institution. "^93(*)

La principale précaution à prendre en médecine prédictive est de faire en sorte qu'aucune pression ne soit exercée sur les personnes à risque pour qu'elles réalisent des tests génétiques, et que la diffusion des résultats des tests soit contrôlée : elle peut avoir des répercussions sur la famille, le travail et dans le domaine des assurances.

  Il faut bien peser les conséquences des tests génétiques dans une famille.

Si le test d'un membre d'une famille à risque ne révèle pas de prédisposition à une maladie héréditaire, les problèmes ne sont pas tous résolus pour autant. Certaines études montrent que ceux qui ne sont pas porteurs d'un gène muté rencontrent parmi les leurs des difficultés d'un autre ordre : d'une part, la " maladie " demeure dans la famille et, d'autre part, le hasard génétique qui épargne les uns et affecte les autres est mal vécu.

Si le test révèle une prédisposition à une maladie de nombreux problèmes se posent :

" Quelles sont les conséquences pour les individus de la connaissance qu'ils portent un mauvais gène ? Cette connaissance est-elle de nature à rendre le regard accusateur sur ses parents ou sur son lignage ? À écraser le désir d'enfant sous un sentiment de culpabilité ou sous un désir de normativité ? Enfin, au sein du couple, quel peut être le potentiel destructeur de la responsabilité d'un des parents dans la transmission, à un enfant gravement atteint, d'un gène d'une maladie dominante ?

Voilà quelques questions dont on peut faire l'économie. "^94(*)

Enfin, l'information génétique n'est pas personnelle : une personne indiquant à ses proches qu'elle est porteuse d'une mutation génétique peut faire naître le doute dans l'esprit de ses enfants aussi bien que de ses parents. Une telle information peut donc avoir des répercussions graves sur les membres de la famille, à titre personnel mais aussi, éventuellement, à titre professionnel et dans le domaine des assurances si des règles de protection ne sont pas clairement définies.

  On peut craindre qu'à moyen terme, lorsque l'usage des tests génétiques sera plus répandu, les entreprises ne pratiquent une sélection à l'embauche, éliminant de certains postes les personnes atteintes d'une prédisposition génétique défavorable.

Cette pratique discriminatoire peut être présentée dans un premier temps comme un élément de médecine préventive. En France, l'Institut national de la recherche et de la sécurité pour la prévention des accidents du travail et des maladies professionnelles a consacré un rapport à " la médecine prédictive appliquée au travail ". Ces travaux ont été approuvés tant par le Comité consultatif national d'éthique que par le Conseil national du patronat français et se situent dans un cadre préventif précis : déterminer les bases biologiques et génétiques de prédisposition à certaines affections, pour éviter aux personnes qui en seraient porteuses d'être exposées à un risque supplémentaire dans un environnement professionnel éventuellement pathogène.

Il est impossible que les employeurs n'aient pas la tentation d'utiliser ces tests dans d'autres buts. Dans un souci de rentabilité, ils chercheront à améliorer l'adéquation entre l'employé et l'emploi et surtout lutter contre une perte de productivité liée à une susceptibilité anormale d'un employé à telle ou telle maladie.

Une telle dérive, socialement inadmissible, se produira inévitablement si la loi ne fixe pas des interdits.

Aux États-Unis, la discrimination génétique est déjà très répandue. Jeremy RIFKIN, dans son récent ouvrage " Le siècle biotech : le commerce des gènes dans le meilleur des mondes "^95(*) évoque deux études ; la première, réalisée par L. GELLER à Harward en 1996 montre que la discrimination génétique est utilisée par les employeurs, les compagnies d'assurance, les écoles et les agences d'adoption. Dans l'autre enquête, il était demandé à des directeurs de ressources humaines et des chefs d'entreprise s'ils utiliseraient les tests génétiques quand ceux-ci seraient moins coûteux et plus répandus ; beaucoup ont répondu par l'affirmative, précisant que cela leur permettrait de mieux planifier les embauches et l'avancement...

  Dans le domaine des assurances, les problèmes de sélections génétiques sont inégaux selon les pays considérés et les risques couverts.

Aux États-Unis la situation est très hétérogène. Près de la moitié des États ont voté des lois interdisant la discrimination génétique sur le lieu de travail, pour l'assurance maladie ou d'autres types d'assurances. Mais, selon les États, ces interdictions sont plus ou moins étendues et ne couvrent pas les mêmes champs. Leur portée est donc relative. Le Congrès américain dispose de plusieurs projets de loi sur la discrimination génétique mais ils n'aboutissent pas car ils se heurtent notamment aux intérêts des assureurs qui ont clairement indiqué : " Nous nous battons pour que les assurances aient accès à toute l'information médicale existante, sans distinction entre le dossier médical classique et l'information génétique "^96(*)

Au Japon, l'Association japonaise de l'Assurance-Vie a présenté en 1997 un rapport sur la nécessité de communiquer aux compagnies d'assurance-vie lors de la signature d'un contrat les informations génétiques de l'intéressé, si celui-ci en a connaissance, concernant les risques d'une maladie spécifique. Ce rapport n'a pas force contraignante mais reflète l'attitude des compagnies face à l'utilisation des données génétiques.

En Europe, le Royaume-Uni occupe une place particulière. Le Gouvernement a décidé d'accepter les règles du jeu fixées par l'ABI (Association of British Insurers), dans le secteur de l'assurance-vie. Celles-ci se résument ainsi :

- quelle que soit la couverture du contrat, l'assureur ne peut obliger son client à se soumettre à des tests génétiques ;

- un client qui a effectué des tests génétiques a pour obligation de communiquer les résultats à son assureur avant la signature de tout nouveau contrat ;

- jusqu'à 100 000 livres de couverture, soit approximativement un million de francs, l'assureur ne peut pas utiliser les résultats ;

- au-delà de ce montant, l'assureur est libre d'en tenir compte ou non : en cas de prédisposition à une maladie grave, il peut augmenter la prime d'assurance ou refuser d'assurer son client.

Les autres pays d'Europe se classent en non-interventionnistes (Allemagne, Italie, Espagne et Portugal) et prohibitionnistes (Autriche, Norvège, Suède, Belgique, Pays-Bas et France).

En France, la Fédération française des sociétés d'assurance (FFSA) a décidé en mars 1999, à l'unanimité de sa commission exécutive, de renouveler pour une période de cinq ans l'engagement pris en 1994. Les assureurs se sont donc engagés " à ne pas tenir compte des résultats de l'étude génétique des caractéristiques d'un candidat à l'assurance, même si ceux-ci leur sont apportés par l'assuré lui-même "et à ne poser " aucune question relative aux tests génétiques et à leurs résultats dans les questionnaires de risques ". Ils ne demanderont pas à leurs clients de se soumettre à des tests génétiques avant de souscrire une assurance-vie et ne réclameront pas les résultats de tests éventuellement réalisés auparavant.

Pendant ce moratoire, il est indispensable que des règles précises soient fixées par le législateur français, particulièrement à l'occasion de la révision de la loi sur la bioéthique de N° 94-654 du 29 juillet 1994.

Il faut par ailleurs distinguer les conséquences d'une discrimination génétique par les assurances en fonction des risques couverts.

- Dans le domaine de l'assurance-vie, des assureurs peuvent avoir la tentation d'utiliser des informations génétiques.

Ils se protégeraient ainsi du risque " d'antisélection " ou " sélection adverse " : si un client est protégé par le " droit au mensonge " l'évaluation du risque par l'assureur est faussée. En effet, si quelqu'un, au vu des résultats d'un test génétique, découvre qu'il court un risque de décès prématuré, il peut, en cachant ces résultats à l'assureur, contracter une assurance d'un montant considérable, faussant ainsi les calculs de l'assureur.

Cet argument est discutable car dans de nombreux cas, les prédispositions génétiques à une maladie ne conduisent pas, heureusement, au développement de la pathologie. Dans ce cas si la majorité de ceux qui ont une prédisposition prouvée prend une assurance-vie surdimensionnée, les assurances ne courent qu'un seul risque : celui de voir leur bénéfice s'accroître...

En tout état de cause, dans le domaine de l'assurance-vie, il est indispensable d'aboutir rapidement à la rédaction de directives européennes garantissant la non-discrimination génétique tout en plaçant l'ensemble des assureurs européens dans la même situation afin de ne pas fausser les règles de la concurrence.

C'est dans cet esprit que se situe la convention de bioéthique européenne qui vise, à terme, à protéger les citoyens des quarante et un États membres du Conseil de l'Europe contre " les applications abusives des progrès biologiques et médicaux ". Cette convention, élaborée en 1994, entrera en vigueur le 1^er décembre 1999 car elle vient d'être ratifiée par un cinquième pays, le Danemark, en août 1999 (la lenteur de sa ratification souligne la difficulté qu'éprouvent les pays européens à prendre des positions de principe communes sur les résultats des tests génétiques personnels et l'usage scientifique de l'embryon humain).

En ce qui concerne la génétique, cette convention interdit toute forme de discrimination à l'encontre d'une personne en raison de son patrimoine héréditaire et n'autorise les tests prédictifs de maladie génétique qu'à de strictes fins médicales.

- Dans le domaine de l'assurance maladie, la situation est très différente si l'on se place dans un système privé ou public.

Aux États-Unis la discrimination génétique pourrait avoir des conséquences graves si les assurances privées refusent de couvrir le risque maladie et invalidité des personnes dont les tests génétiques sont négatifs, laissant sans assurance ceux qui en ont le plus besoin.

Dans une telle situation, on peut même craindre que nombre de personnes renoncent à passer des tests génétiques, même s'ils sont recommandés par leur médecin, simplement pour ne pas risquer de perdre leur contrat d'assurance ou de payer une très forte surprime.

Dans les pays où la solidarité sociale est organisée par l'État, le problème est beaucoup moins grave.

En Grande-Bretagne, la Nuffield Foundation sur la bioéthique a rappelé, en 1993, qu'il n'y avait pas lieu de s'inquiéter tant que l'assurance santé dépendait principalement du secteur public.

En France, le système de sécurité sociale constitue la meilleure garantie contre l'exclusion de ceux qui ont des prédispositions génétiques inquiétantes. En effet, seule une assurance maladie universelle, non discriminante par essence, permettra de conserver une réelle solidarité.

CONCLUSION ET RECOMMANDATIONSCONCLUSION ET RECOMMANDATIONS

Le sujet de ce rapport, génomique et informatique, sous des titres et des approches comme des présentations différentes, a fait récemment l'objet de deux publications importantes ; l'une est due au Conseil économique et social sous le titre : " La France au défi des biotechnologies : quels enjeux pour l'avenir " adoptée le 7 juillet 1999. L'autre a pour origine l'Académie des Sciences avec comme titre" Développement et applications de la génomique. L'après-génome ", présenté à la presse le 8 septembre 1999.

Il me semble que ces trois rapports se complètent plus qu'ils ne se répètent, soit par la volonté du Conseil économique et social d'embrasser plusieurs domaines marqués par les biotechnologies, de l'humain à l'agriculture en passant par l'alimentation, avec une attention particulière aux aspects " éthiques " de ce défi, soit par l'ampleur et le haut niveau scientifique de celui de l'Académie des Sciences auxquels les notes personnelles de participants prestigieux donnent une valeur inédite par leur pertinence.

Tenter d'en faire un résumé serait déplacé dans ce rapport demandé par l'Office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et technologiques. En présenter quelques-unes des conclusions sans développer le cheminement intellectuel comme scientifique ou technique les altéreraient trop.

Le rapport que m'a confié l'Office permet de poursuivre le but principal de cette délégation : mettre à la disposition des parlementaires les éléments de connaissance et de compréhension d'évolutions prévisibles d'une société, dans laquelle ils ont cette responsabilité spécifique qu'ils ne peuvent transférer à nul autre, contribuer à ce que la loi soit dite.

Les recommandations que je me permets de suggérer sont, me semble-t-il, une façon efficace de fournir des arguments, des éléments de réflexion et de proposition, au législateur.

LES RECOMMANDATIONS

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Les progrès de la biologie modifient et enrichissent notre compréhension des mécanismes de la vie ainsi que les modes de production d'un grand nombre de domaines : agriculture, élevage, agro-alimentaire, environnement et santé. Les domaines de la santé humaine et de la médecine sont ceux qui bénéficient le plus rapidement et profondément des apports scientifiques et technologiques nouveaux.

La France doit prendre en compte cet état de fait et mobiliser ses moyens pour que sa contribution à l'enrichissement de la connaissance soit majeure et pour bénéficier aussi, à travers ses industries, du fruit de ces progrès technologiques.

L'origine des progrès dans les sciences de la vie et de la santé humaine tient à la maîtrise des connaissances de la génétique et de ses outils que sont la génomique, la protéomique, la bio-informatique. Dans le domaine de la recherche médicale, celui de la recherche des thérapeutiques médicamenteuses tire un plein avantage de la maîtrise de ces outils. La France, pour des raisons qui tiennent à une perception tardive de l'importance des enjeux, à un affaiblissement notoire de son industrie pharmaceutique, à des efforts insuffisants de formation des chercheurs dans ce domaine, doit maintenant faire l'effort de revenir dans le jeu.

Plusieurs rapports sont produits sur l'importance du sujet et toutes les recommandations convergent pour inciter les responsables politiques à mobiliser des moyens massifs sur les programmes de recherche, le transfert des connaissances, l'incitation à la création d'activités nouvelles dans le domaine des biotechnologies et plus particulièrement dans celui des technologies médicales et du médicament. Elle doit se lancer sans plus attendre dans la phase post-génomique : la protéomique.

La France a su, dans son histoire, mobiliser ses moyens pour participer pleinement aux enjeux scientifiques, techniques et industriels que représentaient, au cours de ce siècle, l'énergie et la vitesse. Les grands programmes de transport, de maîtrise de l'énergie, de l'aéronautique et de l'aérospatiale ont montré que la recherche, l'industrie et le pouvoir politique savaient, quand il le fallait, se mobiliser sur les grands enjeux. Ceux des sciences de la vie sont de même importance. Au sein de ce vaste domaine, ceux de la santé et de la thérapeutique vont occuper une place majeure dans nos sociétés. Les responsables politiques, à tous les niveaux, doivent faire l'effort de compréhension du domaine et se mobiliser pour doter notre pays des moyens de la recherche en génomique, en protéomique et en bio-informatique. C'est un domaine prioritaire. La formation des étudiants, des enseignants et des chercheurs doit prendre cette priorité et cette urgence en compte.

EXAMEN DU RAPPORT PAR L'OFFICEEXAMEN DU RAPPORT PAR L'OFFICE

L'Office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et technologiques, s'est réuni le mercredi 13 octobre 1999 pour examiner le rapport de M. Franck SÉRUSCLAT, sénateur.

M. Henri REVOL, président, sénateur, a remercié le rapporteur pour la qualité des informations fournies aux membres de l'Office sur la génomique et les biotechnologies, domaines qui méritent qu'on leur porte un vif intérêt tant pour les partenariats qu'ils induisent entre la recherche publique et la recherche privée, que pour les créations d'entreprises qu'ils peuvent susciter.

M. Jean-Yves LE DÉAUT, premier vice-président, député, a souligné les liens qui existent désormais entre la génomique et l'informatique. Il a rappelé les priorités de la recherche française, fixées par le Comité interministériel de la recherche scientifique et technologique (CIRST) dans un sens favorable aux sciences du vivant. Il a insisté sur la nécessité de maintenir les efforts budgétaires en faveur de la génomique et de la post-génomique. Rappelant l'excellence des travaux de l'Institut national de recherche en informatique et en automatique (INRIA), il a exprimé le souhait que, dans un biopôle au moins, la collaboration entre la biologie et l'informatique soit le résultat d'une démarche des informaticiens en direction des biologistes et non l'inverse.

Mme Michèle RIVASI, députée, a évoqué l'opportunité d'une pluridisciplinarité plus ouverte, ne se limitant pas à une coopération des biologistes et des informaticiens. Elle a mis en lumière l'urgente nécessité de prendre des mesures limitant l'accès aux résultats des tests génétiques, afin notamment que les assureurs ou les employeurs ne puissent pas en avoir connaissance.

À l'issue du débat, le rapport a été adopté à l'unanimité et sa publication autorisée.

" RÉFLEXIONS POUR L'AVENIR : CONSULTATION DANS UN CABINET MÉDICAL EN 2010 " RÉFLEXIONS POUR L'AVENIR : CONSULTATION DANS UN CABINET MÉDICAL EN 2010 

Faut-il proposer une charte " éthique " ?

Le recours à des médicaments génomiques entraîne-t-il des comportements nouveaux du médecin envers le malade ? Faut-il proposer une charte " éthique ", sous réserve de préciser le sens de ce terme, au prétexte d'usage de copies conformes, chimiques et inertes, des composants du génome humain ?

Dans la mesure où ils ne sont que des produits chimiques corrigeant des déviances génétiques, comblant l'absence totale ou partielle d'un gène manquant, chimiquement déterminé, le médecin devrait-il avoir un comportement particulier envers celui auquel il apporte ses soins ? Ce médicament génétique a comme objet d'éviter la survenue ou d'effacer les effets d'un trouble génique détecté par comparaison entre un génome normal obtenu par décryptage portant sur les cellules somatiques à l'exception des cellules germinales, autrement dit ne corrigeant que les causes d'une maladie vécue sans intention d'en protéger une descendance ?

Mais peut-on être assuré de n'intervenir que sur eux, de maîtriser le parcours du virus vecteur, d'éviter une déviance aboutissant à un chromosome terminal ?

Cette hypothèse contraint-elle à une charte différente du serment d'Hippocrate ? Le respect du code de bonne conduite et la notion de responsabilité sans cause ne sont-ils pas les garants d'un juste exercice professionnel comme du respect des autres commandements en vigueur ? Les pratiques thérapeutiques comme les actes chirurgicaux ne sont-elles pas sujets à risques ?

L'objectif de ce rapport n'était pas la prise en compte de ces questions : éventuellement, elles pourraient être le sujet d'un nouveau rapport consacré aux " Sciences de la Vie et Droits de l'Homme ". Il trouverait une partie de son sujet dans des réponses à apporter aux préoccupations du Comité national d'éthique qui souhaite que soient clairement distingués :

" - les diagnostics présymptomatiques qui permettent de mettre en évidence l'existence d'une anormalité génétique avant les manifestations cliniques qui peuvent en résulter ; il s'agit souvent d'une maladie monogénique ; dans certains cas, une action préventive et curative peut être proposée ; dans d'autres pas (maladie d'Huntington) ;

- les diagnostics génétiques qui ont pour objet d'évaluer le risque pour la descendance de l'individu testé, soit dans le cas d'une famille " à risques " [...], soit dans le cas d'une population plus particulièrement disposée à une affection déterminée ;

- les diagnostics probabilistes de prédisposition à une maladie grave qui ont pour objectif d'évaluer chez un individu le risque de survenue de l'affection en comparaison de ce risque dans la population générale "^98(*).

Lors de la conférence mondiale sur la science, à Budapest, du 26 juin au 1^er juillet 1999, les interventions de G. KURUDJIAN, directeur de la division de l'éthique des sciences et des technologies comme de F. MAYOR, directeur général de l'UNESCO, ont donné le sentiment que le respect de la déontologie entourant les comportements professionnels, y compris demain le recours à la thérapie génique, protège efficacement et le médecin et le malade lors de leur rencontre professionnelle. Au cours de cette conférence, et notamment du débat sur " le possible et l'acceptable -la science face à l'éthique ", les risques majeurs soulignés par les intervenants ne paraissent pas devoir entrer dans une pratique ordinaire de la vie médicale, sauf peut-être :

- les possibilités d'utilisation abusive de l'information génétique sur les individus que peut détenir un médecin ;

- l'acceptation de la modification thérapeutique des lignées germinales ;

- la connaissance du gène de l'origine d'une maladie permettant aux médecins de pratiquer le dépistage chez le foetus ou chez l'enfant ou l'adulte, qui crée des possibilités, donc des responsabilités nouvelles.

Mais ces réponses font partie des engagements normaux de tout médecin et n'appellent pas une charte " éthique " particulière.

Des risques nouveaux

Le recours à cette thérapeutique génétique n'est pas exempte de surprises, voire même de risques, auxquels le médecin devra prêter attention :

- des effets secondaires, comme en thérapie ordinaire, peuvent se manifester ; le médicament étant une substance à action physiologique ce risque devrait être plus rare et moins spectaculaire ;

- une parfaite connaissance des effets d'un gène sera difficile à acquérir. Le gène responsable d'une maladie et identifié comme tel, peut, par combinaison d'effets avec d'autres gènes, avoir un effet protecteur envers d'autres maladies. Ainsi, la drépanocytose s'accompagne d'une protection contre le paludisme et un diabète non insulino-dépendant s'accompagne d'une résistance aux famines séculaires.

Donc, si on répare un gène, il faudra surveiller l'apparition d'effets, différents de ceux provoqués par la chimiothérapie conventionnelle où cette surveillance n'est pas nécessaire :

- l'incapacité d'être certain que le vecteur traitant ne touchera que les cellules cibles laisse possible des modifications de gène dans toutes les cellules y compris les cellules gonosomiques (c'est-à-dire porteuses de spermatozoïdes ou d'ovocytes) et de transmettre la mutation à l'ensemble de l'organisme ou même à la descendance. Ces mutations ont des effets inconnus : aucun effet ou effet tumoral voire même de mutation de l'espèce.

Un exemple : agir sur les blastes serait faire bénéficier d'un traitement plus efficace contre la mucoviscidose et plus définitif, mais les blastes, cellules à division rapide, peuvent se révéler oncogènes ; intervenir sur les cellules gonosomiques des parents pour éradiquer la mucoviscidose sera une tentation, mais sans certitude de ne pas provoquer des mutations inattendues.

- À l'étape zygotique (jusqu'à la morula par exemple), un diagnostic génétique est possible, les tentatives d'intervention pour corriger peuvent donner des mutations viables pas forcément décelables et n'étant pas sûr de leur devenir, avec le risque de créer des mutants viables donnant naissance à un être humain ayant un génome anormal.

- L'homme est capable de créer des lignées de souris hypersécrétantes en hormone de croissance qui leur donne des muscles sans commune mesure avec les souris ordinaire. On peut envisager de faire de même sur l'être humain pour créer des " super-sportifs ".

Ces diverses perspectives, et bien d'autres, invitent à confier la surveillance de la thérapie génique à des pharmacologues-cliniciens, mais aussi à des généticiens ; on ne doit pas compter sur une simple surveillance clinique et biochimique, elle doit être aussi morphologique et de l'ADN. On ne peut se contenter de l'observation des individus traités : il faut s'intéresser à leur descendance.

Le matériel technique en 2010 :

Depuis plus de 150 ans, le médecin utilise la seringue de Pravaz, depuis moins longtemps le stéthoscope a remplacé l'écoute à l'oreille collée sur une serviette blanche dans le silence de l'entourage, les appareils de radio pour scopies pulmonaires plus ou moins douteuses ont totalement disparu après avoir fait quelques ravages parmi les médecins utilisateurs et parfois les malades examinés. Les classiques indications des analyses du sang avec leurs kyrielles de mises en évidence et dosages dépassant depuis longtemps les banales glycémies, urémies ou numérations globulaires et autres signes caractéristiques de maladies restent utiles bien que moins nécessaires.

Les développements des techniques modernes ont, au cours des années, contribué au perfectionnement du diagnostic : internet, intranet, lecteurs de CD-ROM et de disquette, analyse sur goutte de sang ou d'urine, ordinateur et logiciels d'aide à la décision. Le praticien dispose d'aides techniques qui quelquefois lui font oublier de prendre le temps d'examiner son malade ; il fait, trop vite, recours et confiance à l'ECSG, l'échographie, le scanner, la RMN...

Depuis quelques années, les lecteurs de génomes ou parties de génomes sont entrés dans tous les cabinets médicaux : ils permettent la découverte de la moindre altération, voire de l'absence totale de certains gènes. La lecture nécessite une formation plus délicate, plus élaborée que celle des radioscopies classiques toujours utiles. Des laboratoires spécialisés en analyse génétique permettent une étude détaillée des risques décelables, étude suggérée par le médecin traitant demandeur.

Des interrogations angoissantes

La connaissance de chaque gène, c'est-à-dire ce qu'il produit et ce qu'il régit, devra faire partie de celle du médecin ; pourra-t-il, seul, reconnaître sur un gène la déficience d'une protéine, ou toutes autres causes d'une maladie ou devra-t-il demander une analyse à des laboratoires spécialisés comme il le fait déjà pour les composantes chimiques du sang ? Après avoir appris à lire une radioscopie, une radiographie, pourra-t-il lire une cartographie du génome humain ? Des spécialistes pour chaque chromosome, capables de déceler les causes d'une déficience seront-il les recours ?

" Lorsque les chercheurs auront trouvé et décodé (" séquencé ") le gène responsable de telle maladie et ce qui l'active ou la désactive, les médecins devraient être en mesure de traiter la maladie en remplaçant certaines des cellules " défectueuses " du malade par d'autres dans lesquelles le gène visé sera sain... Encore embryonnaire, la thérapie génique est coûteuse et ne réussit pas toujours. Les gènes modifiés ne sont pas transmis aux enfantsdu patient. Cependant la modification des gènes dans les ovules et les spermatozoïdes (cellules germinales) d'un couple pourrait éviter à leurs enfants d'être atteints d'une maladie héréditaire dont l'un des parents ou les deux seraient porteurs. Cette manipulation des cellules terminales est actuellement interdite chez l'homme dans la plupart des pays... L'acceptation de la modification thérapeutique germinale chez les êtres humains n'est-elle qu'une question de temps après une période tabou initiale, comme ce fut le cas pour la fécondation in vitro ?

La connaissance du gène à l'origine d'une maladie permet aux médecins de pratiquer le dépistage chez le foetus -ou chez l'enfant ou l'adulte- pour déterminer si celui-ci en a hérité. Mais quelle mesure faut-il alors prendre ? Certains maladies héréditaires ne se manifestent pas avant l'âge mûr. D'autres comme la mucoviscidose, ont des effets dès la naissance. Faut-il interrompre la grossesse ? Dans la négative, faut-il dire à l'enfant qu'il est atteindre de la maladie même si celle-ci est incurable ? Les compagnies d'assurance ou les employeurs doivent-ils avoir accès à l'information génétique de leurs clients ou de leurs salariés ? Si l'interruption de grossesse paraît justifiée en cas de mucoviscidose, qu'en est-il de l'hémophilie ? Et que faut-il faire si une maladie héréditaire est liée à une caractéristique désirable telle que la créativité artistique ? Qui décide de ces questions ? Où faut-il tracer la limite et quelles garanties faut-il mettre en place ? "^99(*)

On peut supposer qu'une consultation hospitalière de cardiologie se déroulerait ainsi en 2005-2010 ^100(*) :

Jacques, 30 ans, dont le père est décédé brutalement à l'âge de 38 ans, décide d'aller à la consultation hospitalière spécialisée, lui a-t-on dit, dans la recherche des causes de mort subite.

Depuis une dizaine d'année la cardiologie a bénéficié des progrès de la génétique moléculaire permettant la compréhension des bases moléculaires comme l'identification des gènes morbides impliqués dans les arythmies et cardiopathies héréditaires et susceptibles d'être à l'origine de mort subite. Des consignes de vie et même une thérapeutique peuvent être envisagées. L'interrogatoire médical de Jacques suggère l'hypothèse d'un syndrome de QTnt-long congénital dans lequel 3 gènes codant des canaux ioniques sont impliqués :

KvLQT 1 (gène majeur) HERG et SCN 5A, respectivement logés sur les chromosomes 11, 7 et 3.

Un génotypage en cardiologie mérite d'être envisagé pour vérifier s'il présente des anomalies à l'ECG et/ou à l'échographie cardiaque et/ou des épisodes de syncope.

L'avancée des connaissances et surtout le développement des biopuces permettent, dans le cadre de cette consultation cardiologique, de définir le statut de Jacques en terme, notamment, de risques de mort subite et même de risques d'accidents coronariens.

Jacques ayant donné son consentement, l'analyse génétique sera réalisée dans le cadre d'un bilan de départ, devant tout signe clinique évocateur.

Un prélèvement de sang est effectué et envoyé au laboratoire hospitalier d'analyses génétiques pour en extraire l'ADN suivi de l'étude d'une batterie de gènes identifiés comme responsables ou modulateurs d'une pathologie héréditaire cardiaque. Une ou plusieurs biopuces permettront l'étude des gènes impliqués dans la myocardite hypertrophique. L'analyse, entièrement robotisée, demandera moins d'une heure, alors qu'avant il fallait plusieurs semaines ; Jacques peut revenir dans 48 heures. Il quitte le service avec un peu d'angoisse.

Les résultats, sans être tout à fait rassurants, ne sont cependant pas trop alarmants.

Le gène majeur KvLQT 1 est normal ; les deux autres, HERG et SCN 5A présentant des altérations, et avec les données révélées par l'étude familiale, invitent à la mise en oeuvre d'une thérapeutique atténuée, accompagnée d'un suivi médical régulier. Une prescription adaptée de bêtabloquants, dont l'effet bénéfique est connu depuis 1991, sera le seul traitement préventif.

Une visite médicale en 2010 a été récemment décrite dans une revue scientifique américaine^101(*)

" John, un diplômé de l'enseignement secondaire âgé de 23 ans, [...] est en bonne santé mais fume un paquet de cigarettes par jour depuis six ans. Assisté d'un programme informatique interactif qui prend en compte les antécédents familiaux de John, son médecin note qu'il existe, du côté paternel, d'importants antécédents d'infarctus du myocarde et que le père de John est décédé à l'âge de 48 ans.

Pour obtenir des informations plus précises concernant ses propres risques de contracter une maladie coronarienne et autres maladies dans lefutur, John accepte d'envisager une série de tests génétiques disponibles en 2010.

Après avoir consulté un programme informatique interactif qui explique les bénéfices et les risques de tels tests, John accepte (et signe la déclaration de consentement éclairé) de subir 15 tests génétiques qui fournissent des informations sur le risque de maladies pour lesquelles il existe des stratégies préventives. Il s'oppose, par contre, aux 10 tests supplémentaires concernant des troubles pour lesquels aucune intervention préventive, validée cliniquement, n'est encore disponible.

Un prélèvement d'ADN réalisé au niveau de la joue à l'aide d'un écouvillon, est envoyé pour analyse et les résultats sont retournés dans un délai d'une semaine.

La consultation suivante avec le médecin et une infirmière spécialisée en génétique porte sur les conditions pour lesquelles le risque de John diffère considérablement (par un facteur de plus de deux) par rapport à la population générale. Comme la plupart des patients, ce dernier est intéressé, à la fois, par son risque relatif et son risque absolu.

John est heureux d'apprendre que les tests génétiques ne donnent pas toujours de mauvaises nouvelles ; ses risques de développer un cancer de la prostate ou une maladie d'Alzheimer sont réduits étant donné qu'il porte des variantes à faible risque de plusieurs gènes dont on connaît le rôle dans ces maladies en 2010.

Cependant, John est inquiet quant aux arguments en faveur de ses risques accrus de contracter une maladie coronarienne, un cancer du colon et un cancer des poumons. Confronté à la réalité de ses propres données génétiques, il arrive à ce moment crucial où il comprend qu'un changement dans son comportement en matière de santé, tout au long de sa vie et basé sur la réduction des risques spécifiques, est possible. Et il y a beaucoup à offrir. D'ici à l'an 2010, le domaine de la pharmacogénomique se sera développé et un traitement médicamenteux prophylactique basé sur la connaissance de John sur ses propres données génétiques peut être prescrit de façon précise permettant de réduire son taux de cholestérol et son risque de maladie coronarienne à des niveaux acceptables. Son risque de cancer du colon peut être traité en démarrant un programme basé sur une coloscopie annuelle à partir de l'âge de 45 ans, ce qui est dans son cas une manière rentable de prévenir un cancer du colon. Le risque important de développer un cancer des poumons lui apporte la motivation principale de rejoindre un groupe de soutien composé de personnes exposées à un risque génétique élevé de complications graves dues au tabagisme et il arrête de fumer avec succès.

Les perspectives d'une médecine préventive individualisée basée sur la génétique sont particulièrement passionnantes, car elle pourrait apporter une profonde contribution à la santé humaine.

Cependant, pour réaliser un tel projet, des protections efficaces contre le mauvais usage des informations génétiques doivent être en place. Par ailleurs, un autre challenge critique, sera qu'un nombre plus important de médecins, infirmières et autres dispensateurs de soins devront bien connaître le domaine émergent de la médecine génétique. "

Toutefois, l'utilisation des tests génétiques mérite réflexion et précaution.

GLOSSAIREGLOSSAIRE

ANNEXES :ANNEXES :

ANNEXE N° IANNEXE N° I

LE PROBLÈME DU FINANCEMENT DES NOUVELLES THÉRAPIESLE PROBLÈME DU FINANCEMENT DES NOUVELLES THÉRAPIES

Intervention de M. Gilles JOHANET, directeur général de la Caisse nationale d'assurance maladie, au colloque sur : " Les conséquences de l'évolution des sciences biomédicales. Enjeux de santé et réponses politiques ", organisé par le rapporteur le vendredi 12 mars 1999 au Palais du Luxembourg^103(*).

2005 est la date convenue de l'achèvement du déchiffrage des séquences du génome humain et de l'identification des 50 à 80 000 gènes qui le constituent. Nous allons assister à l'irruption dans le système de soins de la médecine génétique, actuellement encore discrète sinon modeste.

Nous aurons ainsi une connaissance des quelque 5 000 maladies monogéniques et nous pourrons identifier les gènes impliqués dans les maladies d'origine polygénique. Ce sera l'avènement de cette fameuse médecine prédictive que nous annonçaient Jacques RUFFIER et Jean DAUSSET, avec un champ immense de possibilités diagnostiques et de thérapies géniques.

Cette innovation pose des problèmes d'ordre financier pour les différentes activités génétiques qui s'ouvrent à nous :

  En ce qui concerne les pathologies courantes, le diagnostic génétique introduit un risque de " trop-plein " : pathologies courantes, bénéficiaires nombreux, il y a donc un marché avec des entreprises qui l'ont déjà investi puisque nous voyons arriver des kits de diagnostics génétiques. Cela pose deux problèmes, celui des indications assurant la prise en charge et celui de la qualité.

  Pour l'autre segment de l'activité génétique concernant cette fois les pathologies orphelines, il est clair que le défi naît, au contraire, d'un vide potentiel de la recherche. Se posent alors les questions, d'une part d'un financement spécifique de cette recherche, du transfert et de l'activité quotidienne, et d'autre part de l'information et du contrôle de la qualité.

À la réflexion, il me semble qu'appliqués à cette innovation majeure qu'est la médecine génétique, les risques liés à l'extension du champ des soins et à leur financement sont entièrement confondus avec les risques que nous courons à poursuivre avec le système de soins actuel.

On peut distinguer quatre risques potentiels :

Premièrement, des dépenses considérables liées à un non-choix: on assiste à un financement de l'innovation sans redéploiement ; le maître-mot de la politique française est depuis le 4 octobre 1945 " toujours en plus, jamais à la place ".

Deuxièmement, des dépenses dont l'utilité médicale serait " variable ", c'est-à-dire un trop-plein de tests, a fortiori de thérapies, inappropriés dans leur essence comme dans leur destination.

Troisième risque, des dépenses dont la mise en oeuvre s'opérerait avec des inégalités considérables d'accès :

  Inégalités d'ordre médical, liées à la pathologie elle-même une fraction non négligeable des 5 000 maladies génétiques sont des maladies orphelines pour lesquelles la population potentiellement bénéficiaire est extrêmement étroite. Or une demande faible dans notre marché des soins est une demande inexistante.

  Inégalité d'ordre social, fondée sur les critères classiques, producteurs d'inégalité croissante dans notre système de soins, ou créée par un autre facteur de discrimination de la population qui est l'inégalité du savoir (où sont les bonnes équipes, qui est vraiment efficient ?).

Quatrième risque encouru : une mise en oeuvre de ces nouvelles pratiques sans contrôle suffisant de la qualité.

Face à ces risques, il me semble que l'on peut se poser cinq questions:

Premièrement, sommes-nous capables d'édicter des normes ?

  Des normes de sécurité et de fiabilité des produits : on sait en général le faire, même si c'est parfois tardif

  Des normes d'indication: qui doit être bénéficiaire ou non de la prise en charge, sachant que dans ce domaine, les coûts sont tels que cette prise en charge est un discriminant quasi absolu ?

  Des normes d'agrément, de référencement des laboratoires, voire des centres de soins, ce qui a été introduit par les lois bio-éthiques.

  Des normes de qualité. A l'heure actuelle, s'agissant des laboratoires, les normes de qualité ne sont financées et prévues que par le programme Biomed qui est un programme européen ; la France a considéré jusqu'ici qu'elle pouvait se dispenser de toute action dans ce domaine. Ce programme ne porte que sur quatre pathologies -qui certes concernent un nombre important de patients, puisqu'il y a la mucoviscidose, la myopathie de Duchenne, etc.-, alors qu'il existe 5 000 maladies monogéniques. De surcroît, le programme Biomed n'a pas a priori vocation à être éternel. En définitive, sommes-nous capables d'instaurer une transparence, condition d'une réelle qualité ?

Deuxième question : sommes-nous capables de rendre cette transparence opposable ?

Sommes-nous capables, si nous instaurons des normes d'agrément et de référencement, de ne pas financer les centres qui ne sont pas agréés, ce qui serait dans nos pratiques assez innovant ? Sommes-nous capables, si nous posons des indications de prise en charge, de les respecter ? Quand je dis " nous ", je pense bien entendu à l'assurance maladie mais aussi aux professionnels de la santé.

Troisième grande et capitale question : sommes-nous capables d'assurer le financement de cette activité nouvelle par redéploiement ?

Le déremboursement de produits inutiles, et il est heureux de ce point de vue-là -et de ce point de vue-là seulement- que nous ayons un vaste choix, est certainement l'une des clés du progrès médical et social.

Quatrième question : en élargissant quelque peu, peut-on imaginer et accepter des modes de financement et d'organisation différenciés ?

S'agissant de la médecine génétique appliquée aux pathologies courantes pour lesquelles il existe déjà une offre prise en compte par le marché, s'agissant des actes et des diagnostics stabilisés à moyen terme, il me semble tout à fait possible de financer ces activités à l'acte.

S'agissant en revanche des activités liées aux pathologies orphelines, le mode de financement actuel par dotation globale, avec une intégration des laboratoires concernés dans les centres hospitalo-universitaires, est parfaitement inapproprié. Ces laboratoires étant spécialisés, ils ont une vocation et une attractivité nationales ; un financement sur la base d'établissements voire même de régions, ne peut manifestement prendre en compte qu'imparfaitement cette réalité. Sommes-nous par conséquent capables de différencier deux modes de financement avec, pour les pathologies rares, un réseau national constitué de laboratoires référencés et bénéficiant d'un financement spécifique ?

Enfin, j'ai proposé trois principes d'action pour épouser la modernité dans ce domaine : la transparence, la sélectivité, la coresponsabilité. Peut-on imposer ces trois principes d'action à la médecine génétique seule, tout en continuant d'en exonérer le reste des activités de soins ?

ANNEXE n° IIANNEXE n° II

AMBASSADE DE FRANCE AUX ÉTATS-UNIS

MISSION POUR LA SCIENCE ET LA TECHNOLOGIE

LA VACCINATION PAR " ADN NU "LA VACCINATION PAR   ADN NU 

Septembre 1999

Rapport de synthèse de la Mission aux États-Unis des

Professeur Patrice DEBRÉ, professeur d'immunologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris ;

Dr Bernard CHARLEY, directeur de recherche INRA, Jouy-en-Josas ;

Dr Lucyna COVA, directeur de recherche, INSERM, Lyon

Préambule

Ce rapport présente les résultats d'une mission effectuée en juin 1999 sur la vaccination par " ADN nu " dans le cadre d'une action de veille en Recherche et Développement dans le domaine des biotechnologies aux États-Unis. Elle rassemble le contenu d'une série d'entretiens réalisés en Californie et dans la région de Washington. Dans certains cas, les données ont été complétées par des informations issues de documents.

Elle présente les récents développements sur le thème de la recherche sur la vaccination à " ADN nu " en analysant la situation d'un point de vue scientifique tout en essayant de faire le point sur la stratégie des entreprises de biotechnologies et leurs interactions avec le monde académique.

Cette mission s'est rendue dans les laboratoires suivants : Chiron Corporation, Emeryville, Californie ; Dynavax Technologies Corp., Berkeley, Californie ; Center for Comparative Medicine, University of California à Davis, Californie ; Vical, San Diego, Californie; et Agricultural Research Center, United States Department of Agriculture, Beltsville, Maryland.

INTRODUCTION

I. STRUCTURES VISITÉES

1. Chiron Corporation.

2. Dynavax Technologies Corporation

3. Center for Comparative Medicine, University of California à Davis

4. Vical Inc.

5 Agricultural Research Service, USDA

6 Maxygen

II. APPRÉCIATION DE LA SITUATION AUX ÉTATS-UNIS

1. Optimisme des interlocuteurs

2. Approche thérapeutique ou préventive

3. Essais cliniques chez l'être humain

4. Importance de l'approche vétérinaire

III. DÉFIS À RELEVER

1. Augmentation de la réponse immunitaire

2. Ciblage des cellules cibles

3. Aspects réglementaires

IV. STRATÉGIE DES ENTREPRISES DE BIOTECHNOLOGIE

1. Nombre limité de sociétés de biotechnologies

2. Vical et ses partenaires

3. Approche de Chiron

V. CONCLUSIONS

INTRODUCTION

Le marché de l'immunothérapie et de la vaccinologie est devenu très compétitif et très vaste dans la diversité des maladies ciblées (cancer, maladies infectieuses, neurodégénératives...). Les sociétés de biotechnologie et les grands groupes pharmaceutiques cherchent à produire des vaccins plus efficaces. D'ores et déjà, de nouvelles technologies permettent :

1. de développer de nouvelles méthodes de préparation ;

2. d'envisager de nouvelles cibles et

3. d'administrer ces vaccins différemment.

Le principe de la vaccination par " ADN nu " date d'une découverte inattendue faite en 1989 et publiée dans Science^104(*). Une simple administration de plasmides contenant des séquences d'ADN codant pour des protéines permettait la pénétration de l'ADN dans les tissus et résultait en son expression in situ. L'expression d'une protéine étrangère codée par de l'ADN injecté dans les cellules d'un tissu a provoqué une réponse immunitaire. Cette nouvelle propriété a très vite semblé offrir de grandes opportunités pour les vaccins thérapeutiques ou prophylactiques et révolutionner la vaccinologie aux États-Unis.

Dans le cadre de son action de veille dans le secteur des biotechnologies, la Mission pour la Science et Technologie aux États-Unis a choisi le thème de la vaccination par " ADN nu ". Faisant appel à des experts français, cette étude a pour objet de mieux faire connaître la situation américaine, de déterminer ses tendances en recherche et développement et d'analyser la faisabilité de cette approche en vaccinologie.

Dans cette optique, cette mission d'étude a consisté à la visite de centres de recherche privés ou académiques, différents par leurs centres d'intérêts, leurs préoccupations et leur degré d'implication. Cette note est le résultat d'entretiens avec des Chief Executive Officer (CEO), des Chief Scientific Officer (CSO), des Directeurs de recherche et des Professeurs d'Université.

Dans un premier temps, nous présentons les différents laboratoires choisis et visités, puis nous analysons la situation aux États-Unis à la fois sur le plan scientifique et stratégique avant de donner quelques éléments sur le paysage des sociétés de biotechnologies impliquées dans cette approche.

I. STRUCTURES VISITÉES

1. Chiron Corporation.

Personnes rencontrées :

Margaret A. LIU, MD, vice-président, Vaccines and Gene Therapy Research ;

Jeffrey B. ULMER, Ph. D., Director, Vaccines Research ;

John J. DONNELLY, Ph. D., Director, Vaccine Research.

Société de biotechnologie de grande importance, Chiron a été fondée en mai 1981 à Emeryville, à proximité des Universités de Californie à Berkeley (UCB) et à San Francisco (UCSF) par William RUTTER et son ancien élève Edward PENHOET. Devenue publique en 1983, Chiron multiplie les accords de coopération en recherche et développement pour pouvoir croître. C'est en 1988 qu'a lieu l'identification du virus de l'hépatite C. Cette découverte ouvre la voie à la fabrication de tests et à la réalisation de vaccins et de traitements. Après de multiples rachats (Cetus en 1991, etc.), l'entreprise devient très vite un groupe biomédical à l'expertise reconnue. Chiron emploie environ 7000 personnes dont 1 500 sur le site d'Emeryville. Implantée sur l'ensemble des États-Unis et de part le monde, Chiron a pour ambition d'être la première entreprise de biotechnologie dont la création de produits transformera la pratique de la médecine. En 1998, ses bénéfices se sont montés à 220 millions de dollars.

Chiron est actif dans trois grands secteurs de l'industrie de la santé : les diagnostics, les vaccins et les biothérapies. La recherche et développement de Chiron se concentre sur la thérapie génique, les vaccins, la génomique et la découverte de nouvelles molécules thérapeutiques.

Chiron a clairement misé sur l'approche d'immunisation par " ADN nu " dans le cadre de sa politique de R&D en vaccinologie. Les recherches dans ce domaine portent essentiellement sur les différentes modalités de cette technologie :

- mécanismes fondamentaux, présentation antigénique, intégration de l'ADN ;

- ciblage de l'antigène aux cellules dendritiques (recrutement à l'aide de chimiokines) ;

- tentatives pour éviter la dégradation de l'ADN (digestion par nucléase) ;

- approche par électro-incorporation in vivo pour en augmenter l'intégration cellulaire.

Cette compagnie se focalise sur deux applications essentielles : le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) et l'hépatite C. Un groupe d'une quinzaine de personnes travaille aujourd'hui sur le sujet de la vaccination par " ADN nu ".

2. Dynavax Technologies Corporation

Personnes rencontrées :

Dino DINA, M.D., President & Chief Executive Officer ;

Joseph EIDEN Jr., M.D., Ph. D., Vice President, Research and development ;

Gary VANNEST, Ph. D.

Dynavax a été fondée en 1997 par les Professeurs Eyal RAZ et Dennis CARSON de l'Université de Californie à San Diego en association avec le Professeur Lawrence LICHTENSTEIN du John Hopkins School of Medicine à Baltimore (Maryland). Les docteurs CARSON et RAZ sont les co-découvreurs des séquences immunostimulatrices qui forment la base de la technologie développée par Dynavax. Dynavax est une société privée qui ne possède pas encore de revenus. Elle emploie 22 personnes et finance la recherche de 9 chercheurs à l'université de Californie à San Diego.

Ce groupe qui avait parié sur l'utilisation de la vaccination par " ADN nu " (5 brevets déposés), en particulier dans ses applications pour l'asthme et l'allergie, s'est aujourd'hui reconverti vraisemblablement à cause des prises de brevets par les autres compagnies de biotechnologies, de l'absence d'applications à très court terme et des aspects réglementaires encore inexplorés. Dynavax a choisi de s'intéresser aux séquences d'ADN immunostimulatrices (ISS) en tant qu'adjuvant.

Dynavax espère pouvoir avoir deux de ses candidats de séquences immunostimulatrices en phase I d'essais cliniques en 1999.

3. Center for Comparative Medicine, University of California à Davis

Personnes rencontrées :

Steve W. BARTHOLD, DVM, Ph. D., Professeur Directeur ;

Paul L. UCIW, Ph. D., Associate Professor ;

Gary RHODES, Ph. D. Associate Professor ;

Philippe LENA, Ph. D., Assistant Research.

Au cours de cette journée, une table ronde avait été organisée et les personnes suivantes sont intervenues : Professeurs Murray GARDNER, Marta MARTHAS, Peter BARRY, Chris MILLER et Mike McCHESNEY.

Le Center for Comparative Medicine (CCM) est un centre de recherche et d'enseignement spécialisé dans l'étude de la pathogénie des maladies infectieuses communes aux animaux et aux humains. Le CCM regroupe 13 chercheurs choisis à l'école de médecine et à l'école vétérinaire. Le CCM veut développer une activité de recherche intégrée au modèle animal entier. De ce fait, le CCM jouxte le " California Regional Primate Research Center " (CRPRC), centre de primatologie unique au monde et se trouve a proximité du " Targeted Genomics Laboratory " (TGL). Le TGL a pour but de créer et maintenir une collection de souris transgéniques, utilisées pour étudier l'origine génétique et le développement de certaines maladies. Le CCM est né de la volonté d'un groupe de chercheurs dans la perspective de regrouper la thématique de la pathogénie des maladies infectieuses pour générer des collaborations et des projets de recherche communs et de devenir un centre d'excellence de la recherche en biologie intégrée à l'animal entier.

Le programme de vaccination par " ADN nu " a débuté en 1995 avec l'arrivée de Gary RHODES, ancien employé de Vical. Cette visite a permis de noter plusieurs applications des vaccins par " ADN nu " notamment pour des applications vétérinaires dans le domaine du FIV^105(*) et du SIV^106(*). Les résultats (éventuellement encourageants pour le FIV) nécessitent cependant largement d'être complétés avant que l'on puisse en tirer de réelles données, notamment sur l'avantage de cette technique par rapport aux vaccinations classiques en matière d'efficacité. On a eu l'impression que même au sein de cette structure universitaire importante, qui possède un des plus grand centre des primates (CRPRC), les équipes impliquées dans le développement du vaccin par " ADN nu " sont petites et les résultats obtenus, bien qu'encourageants, n'ont pas permis une démonstration claire. Ces travaux ne reflètent pas de manière complète les progrès réalisés dans ce domaine aux États-Unis. A titre d'exemple, les travaux présentés sur la vaccination des macaques contre le SIV montrent un échec de cette approche au niveau prophylactique, c'est-à-dire des difficultés d'induire une immunisation. Ceci est en contradiction avec les résultats récemment publiés dans Nature Medicine par la prestigieuse équipe de Harriet Robinson (Emory University, Atlanta) qui a montré que le vaccin par " ADN nu " induit une immunité cellulaire protectrice contre le SIV dans ce modèle. Il est donc très difficile d'évaluer les progrès de recherche sur le vaccin à " ADN nu " en se basant sur les travaux de Davis.

4. Vical Inc.

Personnes rencontrées :

Jon A. NORMAN, Ph. D., Vice-President. Research ;

Robert H. ZAUGG, Ph. D., Vice-President, Business Development ;

Marston MANTHROPE, Ph. D., Executive Director, Cell Biology ;

Seth D. GOLDBLUM, Director, Corporate Development ;

Carl J. WHEELER, Ph. D., Director Chemistry.

Vical a été fondée en 1987 pour travailler en recherche et développement dans le domaine de la chimie des lipides. C'est en 1989 que leurs travaux les ont conduit à découvrir que l'ADN nu injecté pouvait avoir un effet immunologique et qu'ils ont déposé un brevet. Devenue publique en 1993, Vical continue à collaborer avec de grands groupes pharmaceutiques pour l'utilisation de la vaccination à " ADN nu " à usage thérapeutique. En 1998, Vical avait des revenus de 8 millions de dollars et enregistrait toutefois une perte de 7,5 millions de dollars. La compagnie emploie 101 personnes au premier trimestre de l'année 1999.

Cette compagnie est certainement une des plus avancées dans le domaine. Elle a donné en licence le brevet de la technologie de l'immunisation par " ADN nu " pour la majeure partie des pathologies pouvant être évoquées. A l'heure actuelle, les protocoles concernent d'une part des essais en matière de vaccination anti-paludéenne en corrélation avec le Naval Research Institute à Washington, d'autre part des essais expérimentaux dans le modèle murin pour déterminer les meilleurs modèles expérimentaux d'infection. Vical a par contre conservé en développement propre l'utilisation des séquences d'ADN pour une approche d'immunothérapie du cancer. Vical a ainsi 3 produits en essais cliniques: allovactin 7 (phase III), leuvectin (phase II) et vaxid (phase I).

Vical conserve aussi une activité de recherche fondamentale dans deux domaines liés à l'injection d'ADN nu. D'une part, elle se concentre sur la délivrance de protéines thérapeutiques à partir d'injection de gène nu, d'autre part elle se focalise sur les processus de transfert de gènes en thérapie génique.

5. Immunology and Disease Resistance Laboratory, Agricultural Research Service, USDA

Personnes rencontrées :

Joan LUNNEY, Research Leader ;

Mark JENKINS, LPSI ;

Kang Duk CHOI, LPSI ;

John and Rose HAMMOND, PSI.

Les chercheurs rencontrés travaillent sur plusieurs maladies animales contre lesquelles ils élaborent actuellement des stratégies de vaccination par ADN : maladies parasitaires et virales des poules, des bovins, du porc. En matière de vaccination contre les parasites protozoaires, des essais sont en cours contre la cryptosporidiose bovine et contre les coccidioses aviaires : utilisation d'ADN administré chez les bovins par voie intramusculaire ou intra-mammaire (" gene-gun ")-, injection d'ADN autour des ganglions associés à la glande mammaire (Mark JENKINS). Chez la poule, vaccination ADN par voie intramusculaire avec un gène du parasite, en association avec un plasmide codant pour l'IL-15 aviaire (Kang Duk CHOI). Chez le porc, des essais de vaccination sont en cours contre une herpès-virose (maladie d'Aujeszky), ou contre la toxoplasmose, avec de nouveau association de plasmides codant pour un antigène, et de plasmides codant pour des cytokines porcines (J. LUNNEY).

Nous avons aussi rencontré, en marge de la vaccination par ADN, des chercheurs travaillant sur l'utilisation de plantes recombinantes comme vecteurs de vaccins (J. et R. HAMMOND).

6. Maxygen

Personne rencontrée :

Russell J. HOWARD, Ph. D., President et CEO.

Maxygen est une entreprise privée fondée en 1997 comme spin-off de Glaxo Wellcome (Oxford, Angleterre) et d'Affymax (Santa Clara, Californie) par Alejandro ZAFFARONI, Russell HOWARD, Isaac STEINER et Pim STEMMER. Ce dernier, ancien employé d'Affymax, a développé le " DNA shuffling " qui constitue la base de la technologie proposée par Maxygen. Le " DNA shuffling " est une approche nouvelle basée sur le " brassage " d'ADN de la même famille pour créer de nouveaux épitopes qui pourraient être particulièrement intéressants pour des nouveaux vaccins. Il est intéressant de noter que Robert WHALEN^107(*) vient tout juste de rejoindre Maxygen pour utiliser cette approche technologique et développer de nouveaux vaccins par " ADN nu " avec comme objectif d'augmenter la réponse immunitaire.

II. APPRÉCIATION DE LA SITUATION AUX ÉTATS-UNIS

À partir de ces structures visitées (ce qui ne constitue qu'un échantillon des recherches et applications industrielles en cours aux États-Unis), il apparaît clairement que la stratégie de la vaccination par " ADN nu " représente une approche qui, en 10 ans seulement, a mobilisé et mobilise toujours nombre d'équipes académiques et de structures industrielles. A titre d'illustration, le Keystone Symposium sur " DNA vaccines : immune responses, mechanisms and manipulating antigene processing " a regroupé plus de 300 personnes.

1. Optimisme des interlocuteurs

Le fait qu'une entreprise de la taille de Chiron investisse une part importante de ses efforts en vaccinologie sur la vaccination par " ADN nu ", et de surcroît ait recruté toute l'ancienne équipe de Margaret LIU chez Merck (Jeffrey ULMER et John DONNELLY) est à lui seul la preuve que les principaux intervenants industriels dans ce domaine " croient " en son succès. Le même enthousiasme par rapport à la vaccination par " ADN nu " se retrouve bien évidemment chez Vical.

Les doutes principaux tiennent cependant aux délais importants requis avant le stade de l'application: une entreprise de petite taille comme Dynavax a de ce point de vue fait l'analyse qu'elle ne pouvait pas se lancer, pour des raisons scientifiques (méthode encore faiblement efficace) et par conséquent financières, dans des recherches à long terme sur la vaccination par " ADN nu ". C'est pour cette raison qu'elle a choisi une approche à plus court terme sur l'effet immuno-adjuvant des plasmides eux-mêmes, et leur utilisation potentielle pour lutter contre les allergies.

La plupart des interlocuteurs ont aussi tempéré leur optimisme sur les chances de succès de cette approche, en faisant le constat que la transposition des bons résultats, obtenus (et publiés) chez la souris, à d'autres espèces animales, y compris les primates, posait des problèmes : il est admis par tous que le pouvoir immunogène des vaccins par " ADN nu " actuellement en cours d'étude est inférieur à celui des vaccins classiques. Il est par conséquent essentiel d'augmenter cette immunogénicité, par plusieurs approches (voies d'immunisation; méthodes d'injection; association ADN puis rappel par la protéine ; électroporation in vivo ; effet adjuvant de l'ADN lui-même, des séquences ISS ou CpG ; formulation de l'ADN avec des adjuvants classiques; encapsulation de l'ADN, administration de l'ADN par des vecteurs; utilisation de cytokines à effet adjuvant co-administrées sous forme d'ADN...).

2. Approche thérapeutique ou préventive

L'approche vaccinale (préventive) est la plus classique et est surtout appliquée à la recherche de vaccins anti-infectieux chez l'homme et l'animal. Toutes les étiologies infectieuses sont concernées : virus, bactéries, parasites. Son efficacité protectrice contre différents pathogènes a été clairement démontrée dans différents modèles animaux. Bien que la protection obtenue ne soit pas supérieure à celle induite par les vaccins recombinants, les vaccins à " ADN nu " ont de nombreux avantages. Parmi les atouts principaux de ces vaccins on peut citer :

- synthèse permanente d'antigène dans les cellules qui permet une stimulation constante du système immunitaire ;

- induction d'une réponse non seulement humorale mais aussi cellulaire ;

- modulation facile des vecteurs à base d'ADN, ce qui est particulièrement intéressant dans le cas d'émergence des variants d'échappement ;

- faible coût, car la préparation d'ADN est peu onéreuse, et l'immunisation par "ADN nu" nécessite peu d'injections évitant de lourdes et coûteuses procédures de synthèse et de purification des protéines ;

- facilité de stockage (pas besoin de réfrigération) ; cette approche vaccinale apparaît comme particulièrement pertinente pour les pays en voie de développement.

L'efficacité thérapeutique du vaccin à " ADN nu " est moins bien documentée. Outre les perspectives anti-tumorales pour lesquelles une autre mission d'étude est prévue, des approches thérapeutiques par utilisation de l'ADN sont en cours d'étude. Un des avantages essentiels du vaccin génétique comme nouvel outil thérapeutique pour les sujets atteints d'infection chroniques est l'induction d'une réponse cellulaire via les molécules du CNOE de classe I. C'est un atout majeur par exemple pour le traitement des hépatites B chroniques, car les CTL induits par l'injection d'ADN nu peuvent reconnaître et lyser les cellules hépatiques infectées. L'approche thérapeutique est utilisée également pour le traitement d'allergie et de l'asthme par injection d'oligodéoxynucléotides (ODN) immunostimulants (exemple ODN de 22 nucléotides) seuls ou conjugués chimiquement avec l'allergène (Dynavax). D'autres possibilités d'utilisation thérapeutique de l'ADN concernent l'injection intra-tumorale de plasmides codant pour l'IL-2 et pour une molécule HLA de classe I (essais phase III chez l'homme), ou l'injection répétée de plasmides codant pour l'érythropoïétine chez le chien âgé (Vical).

3. Essais cliniques chez l'être humain

Les premiers essais cliniques chez les humains utilisant la vaccination par " ADN nu " ont été effectués par PowderJect^108(*) en collaboration avec Glaxo Wellcome, pour la prophylaxie de l'hépatite B.

Les résultats prometteurs de protection efficace obtenus récemment pour différents virus (influenza, VIH, HTLV I, HBV, Ebola, Cytomegalovirus, HTLV, rage...) dans différents modèles animaux ont été à la base des premiers essais de vaccination par " ADN nu " chez l'homme. Plusieurs essais de vaccination par " ADN nu " sont conduits actuellement chez des volontaires aux États-Unis; Influenza (John Hopkins University, Baltimore, Maryland), malaria (en collaboration avec le Capitaine Steve HOFFMAN de l'U.S. Naval Medical Research Center (Bethesda, Maryland) et Pasteur Mérieux Connaught), hépatite B (University of Cincinnati, Ohio), VIH (University of Pennsylvania à Philadelphie en collaboration avec Merck et Vical), Herpès (University of Washington à Seattle)... Ce qui montre l'intérêt des autorités américaines pour cette approche.

4. Importance de l'approche vétérinaire

La facilité de préparation de l'ADN, le faible coût de sa production, l'absence de danger et sa stabilité à la température, expliquent que de nombreuses expérimentations aient été menées chez les animaux domestiques, espèces cibles directes des vaccins ADN. Ces essais concernent toutes les espèces animales domestiques (truites, oiseaux, mammifères) et tous les pathogènes importants. Les structures académiques de recherche visitées (UC Davis et USDA à Beltsville) ont des programmes de recherche sur la vaccination par ADN chez les animaux domestiques, chaque équipe travaillant sur " sa " maladie " préférée ". On retrouve les mêmes tendances que dans les essais sur animal de laboratoire, sur primates ou chez l'homme : besoin d'augmenter l'immunogénicité, par exemple par l'emploi simultané de plasmides codant pour des cytokines (IL-15 chez le poulet contre la coccidiose; plasmides codant pour diverses cytokines chez le porc contre la toxoplasmose ou contre une herpèsvirose du porc) ; recherche des voies optimales d'administration. Un accent particulier est mis sur la possibilité de vacciner le jeune animal (vaccination néonatale), en présence d'anticorps maternels, ce qui représente un net avantage de la vaccination par " ADN nu " par rapport aux vaccins classiques protéiques (UC Davis).

La situation des applications vétérinaires de la vaccination par " ADN nu " est marquée au niveau industriel par le fait que la société Vical a signé avec la société Mérial (fusion des activités Santé animale de Rhône-Mérieux et Merck) un accord d'exclusivité limité dans le temps, au cours duquel Mérial évalue les domaines d'application. Au terme de cette période, Mérial devra définir les maladies et les espèces animales pour lesquels il aura l'exclusivité de l'exploitation du brevet Vical.

III. DÉFIS À RELEVER

1. Augmentation de la réponse immunitaire

Le besoin évident d'accroître l'immunogénicité des vaccins ADN se traduit en termes de pistes de recherche par :

- variations autour de la voie d'administration (sous cutanée, intramusculaire, mucosale) et méthode d'injection (seringue, systèmes sous pression avec l'exemple de Bioject ; par le " gene gun " avec l'exemple de PowderJect® System) ;

- différentes présentations de l'ADN (en association avec des microparticules, des acides gras; vecteur réplicatif type alphavirus; association avec des adjuvants classiques (alun) ...) ;

- effets adjuvants de cytokines co-injectées sous forme plasmidique (notamment GM-CSF en essai chez l'homme et les animaux domestiques) ;

- association vaccin " ADN nu " et rappel par l'antigène protéique ;

- modification des séquences immunostimulantes du plasmide lui-même ou injection simultanée d'oligonucléotides.

2. Ciblage des cellules-cibles

Le constat qu'une part importante de l'ADN injecté est perdu, dégradé par des macrophages résidents, et donc ne transfecte pas suffisamment de cellules justifie la recherche de moyens susceptibles d'augmenter in vivo la transfection des cellules musculaires (injection intramusculaire) : utilisation d'un système à usage unique d'injection et électroporation in vivo (Chiron).

3. Aspects réglementaires

Personne rencontrée :

Imran KHAN, Ph D., Bio-Trends International, Inc., Research Leader.

En médecine vétérinaire, le correspondant de Biotrends International comme ceux de Vical en relation avec Mérial considèrent qu'il n'y aura pas de frein majeur à l'utilisation de l'ADN en vaccination des animaux, à certaines conditions: absence de marqueur de résistance aux antibiotiques à l'exception du marqueur kanamycine ; absence de diffusion du plasmide injecté, dans les organes génitaux, le liquide séminal; absence d'insertion dans la lignée germinale.

En médecine humaine, les essais effectués par Vical ont donné lieu à une approche soigneusement évaluée avant de soumettre le protocole expérimental à la FDA (Federal Drug Administration).

IV. STRATÉGIE DES ENTREPRISES DE BIOTECHNOLOGIE

1. Nombre limité de sociétés de biotechnologies

Le nombre de sociétés de biotechnologies impliquées dans la recherche et développement en vaccination par " ADN nu " est assez limité. Outre les sociétés visitées, il est intéressant de noter que PowderJect Vaccine Inc., a une activité très importante dans ce domaine en utilisant sa plate-forme technologique d'injection PowderJect®. Ainsi au mois de janvier 1999, PowderJect et Glaxo Wellcome (Oxford, Angleterre) ont étendu leur collaboration sur la vaccination par " ADN nu " pour l'hépatite B, le VIH, des maladies infectieuses et certains cancers. Cette extension de la collaboration fait suite aux premiers résultats prometteurs des tests cliniques pour le vaccin de l'hépatite B. Il semble aussi que la compétition soit croissante dans le domaine de la vaccination par " ADN nu ". En effet, de nombreuses sociétés de biotechnologies (Chiron, Vical, Merck, PowderJect...) sont activement impliquées dans l'application de cette approche et le domaine est couvert par des prises des brevets.

Compte tenu que le domaine de vaccination par " ADN nu " dans l'état actuel est largement couvert par des brevets et que le développement de nouvelles approches requière un investissement important en recherche, on comprend que des start-up, comme Dynavax et Apollon^109(*), ne soient pas très compétitives et préfèrent changer d'orientation. Par contre, on note simultanément l'implication d'autres petites compagnies de biotechnologie dans le domaine du vaccin à " ADN nu ", mais qui proposent des stratégies très différentes. C'est le cas par exemple de Maxygen qui veut commercialiser la technique de " DNA shuffling ".

Enfin, il est intéressant de noter qu'au cours de ces entretiens, les différents acteurs impliqués dans la R&D sur la vaccination par " ADN nu " aux États-Unis ont été très souvent " débauchés " par différentes compagnies qui se sont offertes ainsi une expertise. Ainsi Dino DINA, CEO et Président de Dynavax, était au préalable employé par Chiron Corporation depuis 1982 où il a dirigé le département Vaccins. Il a été remplacé par Margaret LIU qui est à l'origine de l'alliance de Merk et de Vical. Enfin, le passage de Gary RHODES (Professeur à UC Davis) de Vical au milieu académique a permis le démarrage de cette activité sur le campus.

2. Vical et ses partenaires

Vical a compris très tôt l'intérêt du développement de la vaccination par " ADN nu ". Très rapidement Vical a couvert par les brevets la vaccination par ADN pour les différents virus (VHB, VIH, Influenza...), bactéries, parasites et cancer.

Vical a ensuite accordé des licences à de grand groupes pharmaceutiques pour l'utilisation de sa technologie d'immunisation par " ADN nu ". Dès 1991, Merck Research Laboratories a obtenu une licence pour utiliser cette approche dans le traitement des maladies infectieuses (pour HBV, HIV et HCV), et une stratégie similaire a été adoptée pour Pasteur Mérieux Connaught. Mérial (à l'époque Rhône Mérieux) a obtenu la licence de cette technologie pour des applications vétérinaires en 1995. En 1997, Merck a repris une licence pour les maladies cardio-vasculaires et Rhône-Poulenc Rorer pour les maladies neurodégénératives. Tout dernièrement, en 1999, Pfizer vient de donner en licence la technique de délivrance des gènes pour des applications en santé animale^110(*).

Un accord de " cross-licensing " a été signé entre Dynavax et Vical au début de l'année 1998 donnant l'accès aux technologies respectives des deux partenaires. Ainsi, Dynavax a accès à certains brevets qui couvrent l'immunisation par ADN dans le domaine des maladies de l'asthme et de l'allergie. En retour Vical obtient l'accès à la technologie développée par Dynavax pour l'immunostimulation de certaines séquences d'ADN pour utiliser dans le domaine des maladies infectieuses et du cancer.

Enfin, Vical garde uniquement la mise au point des vaccins pour les thérapies du cancer.

3. Approche de Chiron

La situation de Chiron est différente car cette très importante société de biotechnologie a beaucoup investi dans le vaccin à " ADN nu " contre HIV et l'hépatite C. Chiron a " débauché " de Merck d'abord Margaret LIU et ensuite toute son équipe avec des chercheurs de très haut niveau comme Jeffrey ULMER et John DONNELY qui sont une référence dans le domaine d'immunisation génétique. Cependant, comme la licence est détenue par Merck, le problème de rachat va être posé au moment de la commercialisation du vaccin.

Sous la houlette de Margaret LIU, Chiron a donc très nettement concentré ses efforts sur l'aspect technologique de la vaccination à " ADN nu ". De l'avis même de nos interlocuteurs, une telle approche est nécessaire pour d'une part augmenter l'efficacité de l'immunisation et d'autre part contourner les brevets déposés par Vical qui semblent verrouiller le marché. Le but est de résoudre les problèmes technologiques afin d'utiliser cette approche vaccinologique pour différentes maladies.

IV. CONCLUSIONS

Cette mission a permis de montrer l'intérêt de cette technologie et son développement dans l'industrie des biotechnologies. Tous les interlocuteurs s'accordent à dire que la vaccination à " ADN nu " a de nombreux avantages dont la possibilité de prédire/combattre les changements observés dans les souches de nombreux agents infectieux et de présenter les antigènes sous leur forme native, la stabilité de la réponse immunitaire, la simplicité de production en utilisant des procédés de fermentation bactérienne, et la lutte contre l'immunosénescence (activité développée par Pharmadigm Inc).

Cependant, cette méthode demande encore à être comparée aux vaccins traditionnels, étudiés en matière de stratégie vaccinale (technique " prime boost ") et des recherches dans le domaine fondamental avant de pouvoir clairement définir sa place et son avenir en vaccinologie présentative et/ou thérapeutique.

Cette mission a aussi permis d'apprécier l'intérêt et l'enthousiasme des sociétés de biotechnologies pour la vaccination par " ADN nu ". Le domaine est très largement couvert par les brevets ce qui rend difficile l'émergence de start-up, à l'exception de celles qui proposent des approches méthodologiques innovantes. L'immunisation par " ADN nu " est considérée aux États-Unis comme une approche d'avenir qui est en train de révolutionner la vaccinologie et l'immunothérapie comme l'attestent des publications dans les journaux de très haut niveau et des nombreux essais chez l'homme. L'appréciation de la recherche dans le domaine fondamental est difficile en se basant sur les structures académiques visitées et devrait être complétée par la visite des laboratoires de pointe sur la côte Est.

ANNEXE N° IIIANNEXE N° III

Réflexions de lecture du rapporteur :Réflexions de lecture du rapporteur :

LES DÉRAPAGES POSSIBLES AU COURS DE L'EXISTENCELES DÉRAPAGES POSSIBLES AU COURS DE L'EXISTENCE

De génération en génération, les informations contenues dans le noyau, 2x23 chromosomes pour chacun de nous, sont les copies de celles que possédaient notre ancêtre, l'Homo sapiens sapiens, modifiées lors des recopiages, au fil des divisions cellulaires, en mal souvent, en bien exceptionnellement.

Au cours de la vie de chacun, le patrimoine génétique initial assure les renouvellements nécessaires aux remplacements des cellules qui disparaissent normalement, qu'il s'agisse des cellules de la peau comme de tous nos organes sauf en ce qui concerne le muscle cardiaque et le cerveau. Ces deux organes, essentiels à la vie, ne bénéficient pas de ces possibilités de renouvellement : leur usure provient de l'apparition, dans la cellule, de facteurs capables d'engager l'apotpose cellulaire.

Il est reconnu et admis que si des cellules germinales (blastes) sexuelles, (début de la lignée ovocytaire ou au début de la lignée des spermatozoïdes) subissent une altération du génome, cela peut donner une mutation ou une maladie transmise génétiquement (trisomie 21)

Si ces cellules sont des cellules germinales d'une lignée à renouvellement rapide (derme, lymphoblastes), la mutation va créer une maladie à retentissement important puisqu'un seul blaste malade sera le " père " de nombreuses cellules matures après multiples division (cancers cutanés, leucémies). Ce système de renouvellement continue est destiné à pallier une usure naturelle (peau).

Si ces cellules sont des cellules très différenciées à renouvellement faible ou nul (neurones myocardiocytes), le plus souvent cela aboutit à la mort de la cellule et à la dégénérescence progressive de l'organe ; si cette destruction ou cette erreur de retranscription du génome touche la partie codant le mécanisme de division cellulaire (mécanisme inhibé dans l'exemple du neurone et du coeur), le réveil de ces mécanismes peut provoquer la naissance d'une tumeur (cancer) constitué d'une masse de filles de cette cellule qui n'aurait jamais dû retrouver la capacité de se diviser.

L'apoptose est due à l'exécution du message de leur mort que contiennent des cellules essentielles à la vie. C'est probablement une partie du génome qui est réprimée (cachée à la rNa transcriptase pendant la vie cellulaire) : à un moment donné, il va être exprimé donnant naissance à des protéines toxiques entraînant l'autodestruction de la cellule. L'apoptose est un phénomène cellulaire autonome, ce n'est pas une attaque extérieure de la cellule. Elle serait donc autoprogrammée pour se détruire.

Il y une organisation duale des données génétiques. Ce sont les allèles : un gène de prédisposition à une longue vie (gène du centenaire) serait aussi porteur d'une prédisposition à l'infarctus du myocarde vers 40 ans. Lequel sera dominant ? et pourquoi ? Les conditions de vie contribuaient-elles à la victoire de l'un ou de l'autre ?

Même si la réalité n'est pas aussi simple , il n'en reste pas moins que des transformations passagères, plus ou moins durable, peuvent devenir transmissibles et rompre, modifier l'équilibre initial ; des maladies peuvent apparaître sans pour autant être automatiquement transmissibles.

" Un pourcentage élevé du potentiel génétique humain reste silencieux. L'expression des gènes est régulée de façon physiologique en réponse à des facteurs externes (condition de nutrition, stress variés, infection virales etc.) ou internes (mutations, actions hormonales) lors de processus tumoraux ou au cours du vieillissement.

Que sait-on de l'organisation du noyau, des compartiments nucléaires où s'activent ou bien se répriment les gènes, se maturent les ARN, s'assemblent les ribosomes, s'organisent l'import et l'export des ARN et des protéines ? Ces questions relevant de l'architecture du noyau vont devenir de plus en plus essentielles.

La cellule contient des horloges internes (cyclines et protéines kinases qui régulent le cycle cellulaire, les télomères qui régulent le nombre de cycles, des programmes d'apoptose et de vieillissement, qui régulent la survie cellulaire).

Connaître la fonction des gènes est une tâche de grande ampleur et d'importance, car cette connaissance constitue la base d'une physiologie intégrée. On sait que les grandes fonctions de base et les machineries cellulaires sont conservées de la levure de bière à l'homme ".  (D'après M. YANIC et A. SENTENAC Rapport Académie des Sciences).

Une autre source de modification se produit lors de l'appariement des chromosomes d'origine maternelle et d'origine paternelle, intervenant 18 heures après la fécondation et aboutissant à la formation du zygote ; nous avons tous la même quantité de " livres " dont le sujet est imposé à tous : contribuer à la naissance d'un être humain complet. Mais chacun des parents n'apporte pas exactement le même texte sur le même sujet ; par exemple le père donne la recette des yeux bleus, la mère peut être sans projet ou apporter celle des yeux marrons, recette dominante qui s'imposera aux yeux bleus. Pour avoir les yeux bleus, il faut soit que les parents aient tous deux la recette des yeux bleus, soit que la mère n'ait pas de recette ou porte une recette illisible.

Enfin la " consommation constante " des protéines finalement éliminées après usage sous forme d'urée, exige leur fabrication également constante : au cours de celle-ci des incidents, des erreurs peuvent apparaître ; comme dans le fonctionnement d'une automobile se dégrade par usures ; des incidents, des accidents, des maladies, non transmissibles, peuvent, chez les êtres vivants, se manifester au cours d'une existence.

1. Comme chacun, dans un dictionnaire, en connaissance des 26 lettres alphabétiques, peut lire les mots utiles au langage des hommes entre eux, comprendre le sens de chacun d'entre eux, selon sa place dans une phrase, dans des ouvrages ou dans des discours, les généticiens, suffisamment expérimentés, peuvent lire dans ce dictionnaire humain, le génome, à condition d'avoir la connaissance des 24 lettres^111(*) de notre alphabet d'humain. Leurs places, leurs présences sur les gènes .donnent un sens, un rôle, une activité particulière aux comportements de chacun de nous, avec une particularité essentielle : chaque bibliothèque est propre à chacun, même chez des jumeaux parfaits.

Malgré cette diversité certaine entre les individus, les être humains ne reproduisent que des êtres humains se ressemblant alors que dans le règne végétal et animal les différences aboutissent à des espèces qui, entre elles, de l'arbre majestueux au pissenlit ou à la violette, de l'éléphant au virus du SIDA, paraissent ne pas avoir un génome initiateur commun, différent ,bien évidemment, entre celui du règne végétal celui du règne animal.

2. La composition des éléments constitutifs de l'être humain, l'ADN comme de tous les constituants des cellules humaines, est connue ; leur origine est soit la chimie minérale soit la chimie organique. Tout ce que les hommes créent, manipulent, reste cependant inerte et sans avenir propre comme ces mêmes substances le sont dans le corps humain. Les généticiens-biologistes ne savent pas les " mettre en vie ", ne savent pas comment ces mêmes substances accourent dès la naissance chez les êtres vivants comme dans le règne végétal et leur permettent de croître puis de mourir

" Qu'est-ce que la vie ? Ce problème s'est posé à l'homme depuis des millénaires, et malgré les immenses progrès de la biologie, le statut du vivant, reste, quoi qu'on en pense, toujours aussi incertain : les tentatives de réduction de l'organisme au physico-chimique laissent toujours un résidu inexplicable, tandis que les définitions du vivant hésitent entre la tautologie et l'irrationnel. L'étude du vivant, contrairement aux autres sciences, ne peut se passer de l'idée de finalité... Ni la finalité théologique ni la réduction de la vie à la matière, ni les théories vitalistes n'apportent une réponse satisfaisante à l'énigme de la finalité biologique. Quant à l'explication du rôle du hasard, même associé à la sélection naturelle, une analyse probabiliste sérieuse montre qu'elle se heurte à des difficultés insurmontables.

Le fait que la vie soit compréhensible reste donc incompréhensible. C'est une leçon d'humilité pour la raison, mais n'empêche pas la biologie de fonctionner et de progresser "^112(*).

Les hommes d'aujourd'hui restent pantois, le souffle coupé par l'émotion, la surprise en découvrant cette merveille d'organisation minutieuse, astucieuse dans ses moindres détails qui permet à l'homme d'assurer les fonctions multiples et diverses de son esprit, de son corps, de tous ses organes ; ils en découvrent, en même temps les fragilités et les possibilités de remédier à des conséquences qui peuvent être désastreuses. Ils s'interrogent sur son origine et craignent de n'en point trouver une explication satisfaisante. Les uns se réfugient dans la tranquillité d'un créateur omnipuissant, omniscient, d'autres acceptent une évolution depuis l'apparition de la première cellule dans la soupe originelle après le big-bang ; ils s'appuient sur les étapes connues depuis l'Homo erectusjusqu'à l'Homo sapiens sapiens ou sur les évolutions des plantes comme les angiospermes

ANNEXE N° IVANNEXE N° IV

ENTRETIENS DU RAPPORTEUR ET PARTICIPATION À DES COLLOQUESENTRETIENS DU RAPPORTEUR ET PARTICIPATION À DES COLLOQUES

Le rapporteur a été reçu, le 15 juin 1999 par M. Claude ALLÈGRE, ministre de l'éducation nationale, de la recherche et de la technologie et le 29 juin 1999, par M. Bernard KOUCHNER, secrétaire d'État à la Santé.

ANNEXE n° V : Lettre de saisine de l'OfficeANNEXE n° V : Lettre de saisine del'Office